難治型憂鬱症下一步要加鋰鹽，還是加 quetiapine？《The Lancet Psychiatry》這項英國 12 個月隨機試驗直接比較兩個第一線增強治療選項：212 位已對至少兩次足量抗憂鬱治療反應不佳的成人，被隨機分派到「加用 quetiapine」或「加用 lithium」策略。結果 quetiapine 組在 12 個月內的整體憂鬱症狀負擔較低，組間差異曲線下面積為 -68.36（95% 信賴區間 -129.95 至 -6.76，p=0.0296），且成本效益也較佳；但停藥時間沒有顯著差異，嚴重不良事件仍需小心監測。
摘要精譯
鋰鹽（lithium）與 quetiapine 都是難治型憂鬱症（treatment-resistant depression, TRD）的第一線增強治療選項；但過去很少有研究直接比較兩者，而且沒有研究追蹤超過 8 週。這篇研究想回答一個很臨床的問題：對 TRD 病人來說，若要在原本抗憂鬱藥上加藥，quetiapine 是否比 lithium 在 12 個月內更具臨床效果與成本效益？
研究團隊在英格蘭 6 個英國國民保健署（National Health Service, NHS）信託機構進行務實、開放標籤、平行組、隨機、優越性試驗。納入條件是 18 歲以上成人、目前符合《精神疾病診斷與統計手冊第五版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, DSM-5）重鬱症發作，篩檢時 17 題漢密爾頓憂鬱量表（17-item Hamilton Depression Rating Scale, HAMD-17）分數 ≥14，且已對兩次以上治療劑量抗憂鬱藥反應不足。排除條件包括雙相情緒障礙或目前有精神病症狀。
參與者以 1:1 隨機分派到「決定處方 lithium」或「決定處方 quetiapine」，並依研究地點、憂鬱嚴重度與治療阻抗程度分層。隨機分派後，依標準照護完成處方前安全檢查，再開始試驗用藥。共同主要結果包括：12 個月內每週以快速憂鬱症狀自評量表（Quick Inventory of Depressive Symptomatology, QIDS）測量的憂鬱症狀嚴重度，以及任何原因停用治療的時間。主要分析採意向治療分析，也納入成本效益分析。
2016 年 12 月 5 日至 2021 年 7 月 26 日，共 212 人被隨機分派：quetiapine 組 107 人、lithium 組 105 人；男性 97 人（46%）、女性 115 人（54%），平均年齡 42.4 歲。結果顯示，quetiapine 組的整體憂鬱症狀負擔顯著低於 lithium 組，組間差異曲線下面積為 -68.36（95% 信賴區間 -129.95 至 -6.76，p=0.0296）。兩組在「到任何原因停藥的時間」上沒有顯著差異。成本效益分析則顯示 quetiapine 較具成本效益。研究期間共有 18 位參與者發生 32 件嚴重不良事件，其中 1 件被判定可能與試驗藥物相關，發生在 lithium 組女性參與者；最常見嚴重不良事件為過量服用，quetiapine 組 3 人（3%，7 件事件）、lithium 組 3 人（3%，5 件事件）。
作者結論是：在 TRD 的長期管理中，quetiapine 作為第一線增強治療選項，降低憂鬱症狀的臨床效果優於 lithium，且可能更具成本效益。
這篇研究怎麼做？
這不是短期藥效試驗，而是一個貼近臨床現場的 12 個月務實試驗。研究對象是已經對至少兩次抗憂鬱藥反應不足的重鬱症成人，排除雙相情緒障礙與目前精神病症狀，以避免把不同疾病狀態混在一起。介入不是「固定劑量硬塞到底」，而是把病人隨機分派到兩種臨床決策：在現有抗憂鬱治療上加 lithium，或加 quetiapine；之後仍依一般照護流程做安全檢查、處方與追蹤。這種設計的優點，是結果更接近日常門診會遇到的真實決策。
研究結果
- 共 212 位 TRD 成人被隨機分派：quetiapine 組 107 人、lithium 組 105 人。
- 平均年齡 42.4 歲，男性 46%、女性 54%；188 人（89%）為白人。
- quetiapine 組在 12 個月內的整體憂鬱症狀負擔較低：組間差異曲線下面積 -68.36，95% 信賴區間 -129.95 至 -6.76，p=0.0296。
- 兩組「到任何原因停用治療的時間」沒有顯著差異，表示症狀優勢沒有轉化成明顯更久留在治療上的差別。
- 成本效益分析顯示，quetiapine 比 lithium 更具成本效益。
- 嚴重不良事件共 32 件、發生於 18 位參與者；其中 1 件可能與試驗藥物相關，發生在 lithium 組。
- 最常見嚴重不良事件是過量服用：quetiapine 組 3 人（3%，7 件事件），lithium 組 3 人（3%，5 件事件）。
臨床上怎麼讀？
對難治型憂鬱症來說，「加藥」常常是臨床下一步：加 lithium 有長期精神藥理學傳統，也有自殺風險降低的歷史資料；加 quetiapine 則在憂鬱增強治療中常被使用，但也需要注意嗜睡、代謝副作用與體重問題。這篇試驗的價值，是把兩個一線選項放在同一張臨床桌上比較，而且追蹤到 12 個月。
如果只看主要症狀負擔，quetiapine 在這項研究中勝出；如果看停藥時間，兩者沒有顯著差異；如果看安全性，兩者都不是「零風險」選項，尤其 TRD 病人本來就常伴隨自殺風險、藥物耐受性問題與多重共病。因此，這篇論文比較像是提供一個方向：當臨床正在 lithium 與 quetiapine 之間做第一線增強治療選擇時，quetiapine 可能在長期症狀負擔與成本效益上佔優，但仍要依個別病人的腎功能、甲狀腺、代謝風險、嗜睡需求、過量風險、既往反應與偏好來決定。
這篇論文補上的精神醫學前沿缺口，是「TRD 增強治療不只要看 6–8 週急性反應，而要看 12 個月真實世界決策的症狀負擔、停藥與成本」。對慢性反覆發作的憂鬱症而言，這種長期、務實、頭對頭比較，比單純安慰劑對照更能協助門診決策。
縮寫說明
- TRD＝treatment-resistant depression，難治型憂鬱症；通常指對足量、足療程抗憂鬱治療反應不足的憂鬱症。
- DSM-5＝Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition，《精神疾病診斷與統計手冊第五版》。
- HAMD-17＝17-item Hamilton Depression Rating Scale，17 題漢密爾頓憂鬱量表，是臨床研究常用的憂鬱嚴重度評估工具。
- QIDS＝Quick Inventory of Depressive Symptomatology，快速憂鬱症狀量表；本研究每週用來追蹤憂鬱症狀嚴重度。
- NHS＝National Health Service，英國國民保健署。
- CI＝confidence interval，信賴區間，用來描述統計估計的不確定範圍。
限制與保留點
研究採開放標籤設計，醫師與病人知道治療分派，可能影響主觀症狀評分與停藥決策。樣本數 212 人，對少見不良事件與特定次族群差異的判斷能力有限。研究地點都在英格蘭 NHS 系統，藥物成本、追蹤方式與處方習慣未必能完全外推到其他醫療環境。研究排除了雙相情緒障礙與目前精神病症狀，因此不能把結果直接套用到雙相憂鬱、精神病性憂鬱或診斷尚未釐清的個案。最後，quetiapine 的症狀負擔優勢並不等於每位病人都應優先使用；代謝風險、嗜睡、職業需求、過量安全性與病人偏好仍是臨床決策核心。
原始資料
- 論文：Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression: a pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial in the UK.
- 期刊：The Lancet Psychiatry
- 發表日期：2025-03-19（期刊卷期：2025 年 4 月）
- PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40113355/
- DOI：10.1016/S2215-0366(25)00028-8
英文摘要原文
Background: Lithium and quetiapine are first-line augmentation options for treatment-resistant depression; however, few studies have compared them directly, and none for longer than 8 weeks. We aimed to assess whether quetiapine augmentation therapy is more clinically effective and cost-effective than lithium for patients with treatment-resistant depression over 12 months.
Methods: We did this pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial at six National Health Service trusts in England. Eligible participants were adults (aged ≥18 years) with a current episode of major depressive disorder meeting DSM-5 criteria, with a score of 14 or higher on the 17-item Hamilton Depression Rating Scale at screening who had responded inadequately to two or more therapeutic antidepressant trials. Exclusion criteria included having a diagnosis of bipolar disorder or current psychosis. Participants were randomly assigned (1:1) to the decision to prescribe lithium or quetiapine, stratified by site, depression severity, and treatment resistance, using block randomisation with randomly varying block sizes. After randomisation, pre-prescribing safety checks were undertaken as per standard care before proceeding to trial medication initiation. The coprimary outcomes were depressive symptom severity over 12 months, measured weekly using the Quick Inventory of Depressive Symptomatology, and time to all-cause treatment discontinuation. Economic analyses compared the cost-effectiveness of the two treatments from both an NHS and personal social services perspective, and a societal perspective. Primary analyses were done in the intention-to-treat population, which included all randomly assigned participants. People with lived experience were involved in the trial. The trial is completed and registered with the International Standard Randomised Controlled Trial registry, ISRCTN16387615.
Findings: Between Dec 5, 2016, and July 26, 2021, 212 participants (97 [46%] male gender and 115 [54%] female gender) were randomly assigned to the decision to prescribe quetiapine (n=107) or lithium (n=105). The mean age of participants was 42.4 years (SD 14.0 years) and 188 (89%) of 212 participants were White, seven (3%) were of mixed ethnicity, nine (4%) participants were Asian, four (2%) were Black, three (1%) were of Other ethnicity, and ethnicity was not recorded for one (1%) participant. Participants in the quetiapine group had a significantly lower overall burden of depressive symptom severity than participants in the lithium group (area under the between-group differences curve -68.36 [95% CI -129.95 to -6.76; p=0.0296). Time to discontinuation did not significantly differ between the two groups. Quetiapine was more cost-effective than lithium. 32 serious adverse events were recorded in 18 participants, one of which was deemed possibly related to the trial medication in a female participant in the lithium group. The most common serious adverse event was overdose, occurring in three (3%) of 107 participants in the quetiapine group (seven events) and three (3%) of 105 participants in the lithium group (five events).
Interpretation: Results of the trial suggest that quetiapine is more clinically effective than lithium as a first-line augmentation option for reducing symptoms of depression in the long-term management of treatment-resistant depression, and is probably more cost-effective than lithium.
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