頭部外傷之後，憂鬱、精神病或自殺風險變高，常被解讀成「腦傷造成了後續精神疾病」。但《JAMA Psychiatry》這篇丹麥基因世代研究提醒我們：事情可能沒有那麼單線。研究納入 40,274 名已定基因型的丹麥人口樣本，其中 3,341 人（8.3%）在追蹤期間曾因創傷性腦損傷就醫；結果發現，精神分裂症、雙相情緒障礙、憂鬱症與注意力不足過動症的多基因風險分數越高，日後出現創傷性腦損傷的機率也越高，危險比約增加 4% 到 12%。
摘要精譯
創傷性腦損傷（traumatic brain injury, TBI）很常見，從兒童到成人都可能發生。過去觀察性研究一再顯示，TBI 之後，許多精神疾病與自殺的風險會上升；但這種關聯是否代表 TBI 本身造成精神疾病，仍不容易判斷，因為「精神疾病的遺傳易感性」可能同時影響一個人發生 TBI 與罹患精神疾病的機率。
這篇研究的目的，是檢驗 TBI 與精神疾病或自殺之間的觀察性關聯，是否可能受到精神疾病遺傳傾向的混淆。研究使用丹麥 Lundbeck Foundation Initiative for Integrative Psychiatric Research（iPSYCH）的一般人口子樣本，對象是 1981 至 2008 年出生、已完成基因型資料的丹麥代表性人口。研究團隊計算精神分裂症、雙相情緒障礙、憂鬱症與注意力不足過動症（attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）的多基因風險分數（polygenic risk score, PRS），並用醫院診斷定義 TBI，再以 Cox 比例風險迴歸估計危險比（hazard rate ratio, HRR）。
最後納入 40,274 人，其中女性 19,802 人（49.2%）；追蹤期間 3,341 人（8.3%）曾發生 TBI。四種精神疾病 PRS 都與 TBI 呈現顯著正相關：精神分裂症 PRS 的 HRR 為 1.06（95% 信賴區間 1.02–1.10，P=.002）；雙相情緒障礙 PRS 的 HRR 為 1.04（95% 信賴區間 1.00–1.08，P=.04）；憂鬱症 PRS 的 HRR 為 1.10（95% 信賴區間 1.06–1.14，P<.001）；ADHD PRS 的 HRR 為 1.12（95% 信賴區間 1.08–1.16，P<.001）。作者結論是：精神疾病遺傳易感性可能解釋 TBI 與後續精神疾病或自殺關聯的一部分，因此未來研究若要估計 TBI 對精神健康的因果影響，應納入遺傳易感性，避免高估 TBI 的直接因果效應。
這篇研究怎麼做？
這是一篇大型人口基因世代研究，研究期間為 2023 年 10 月至 2025 年 1 月。資料來自丹麥 iPSYCH 研究中可代表一般人口、且已完成基因型分析的子樣本。研究沒有施加藥物或心理治療介入，而是把「精神疾病的遺傳傾向」當成暴露變項：分別計算精神分裂症、雙相情緒障礙、憂鬱症與 ADHD 的 PRS；主要結果則是醫院診斷紀錄中的 TBI。研究問題很直接：若一個人先天帶有較高精神疾病遺傳負荷，是否也比較容易發生 TBI？如果答案是肯定的，過去看到的「TBI 後精神疾病或自殺增加」就可能有一部分來自共同背景風險，而不完全是 TBI 本身造成。
研究結果
- 研究共納入 40,274 人，女性 19,802 人（49.2%）。
- 追蹤期間 3,341 人（8.3%）有 TBI 醫院診斷；其中女性 1,464 人（43.8%），男性 1,877 人（56.2%）。
- 精神分裂症 PRS 與 TBI 風險增加相關：HRR 1.06，95% 信賴區間 1.02–1.10，P=.002。
- 雙相情緒障礙 PRS 與 TBI 風險增加相關：HRR 1.04，95% 信賴區間 1.00–1.08，P=.04。
- 憂鬱症 PRS 與 TBI 風險增加相關：HRR 1.10，95% 信賴區間 1.06–1.14，P<.001。
- ADHD PRS 與 TBI 風險增加相關：HRR 1.12，95% 信賴區間 1.08–1.16，P<.001，是四者中數值最高者。
為什麼這篇有臨床意義？
臨床上遇到 TBI 後出現憂鬱、衝動、精神病性症狀或自殺風險升高的病人時，我們當然不能忽略腦傷的影響；但這篇研究提醒，評估不能只停在「受傷前後」的時間順序。病人原本的精神疾病脆弱性、家族史、ADHD 特質、衝動性、物質使用、生活風險暴露，都可能同時增加 TBI 與後續精神症狀的機率。這並不是說 TBI 不重要，而是說在做預後判斷、風險溝通與研究設計時，要把「共同原因」納入視野。
這篇論文補上的前沿缺口，是把精神醫學常見的因果推論問題拉回基因層次：TBI 與精神疾病之間的關係，不一定是單一路徑的「外傷 → 精神疾病」，也可能是「遺傳與行為脆弱性 → 較高受傷風險，同時也較高精神疾病風險」。對精神科與神經精神科而言，這會影響我們如何設計追蹤、如何分層病人風險，以及如何避免把所有後續症狀都簡化歸因於一次頭部外傷。
縮寫說明
- TBI＝traumatic brain injury，創傷性腦損傷，也就是外力造成的頭部或腦部損傷。
- PRS＝polygenic risk score，多基因風險分數；用許多基因變異加總，估計一個人對某疾病的遺傳易感性。
- ADHD＝attention-deficit/hyperactivity disorder，注意力不足過動症。
- HRR＝hazard rate ratio，危險比；大於 1 代表某暴露組在追蹤期間發生結果的速率較高。
- 95% CI＝95% confidence interval，95% 信賴區間，用來表示估計值的不確定範圍。
限制與保留點
這篇研究的重點是「遺傳易感性是否與 TBI 發生相關」，不是直接測量 TBI 之後發生精神疾病或自殺的完整因果鏈。TBI 是以醫院診斷定義，較輕微、未就醫或未被記錄的頭部外傷可能被漏掉。研究對象來自丹麥，醫療制度、人口結構與外傷風險型態未必能完全外推到所有國家。PRS 也不是個人臨床診斷工具；目前更適合用於研究與族群層級的風險理解，而不是拿來判定單一病人會不會發生 TBI 或精神疾病。
原始資料
- 論文：Genetic Confounding in the Association Between Traumatic Brain Injury and Mental Disorder or Suicide.
- 期刊：JAMA Psychiatry
- 發表日期：2025-06-01
- PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40172901/
- DOI：10.1001/jamapsychiatry.2025.0318
英文摘要原文
Importance: Traumatic brain injury is common and occurs across all ages. Observational studies have shown that traumatic brain injury is associated with a wide range of mental disorders and suicide. Whether these associations represent a causal effect is, however, difficult to establish, and confounding by genetic liability for mental disorder may play a substantial role.
Objective: To investigate whether observational associations between traumatic brain injury and mental disorder or suicide could be confounded by genetic liability for mental disorder.
Design, setting, and participants: This cohort study was conducted from October 2023 to January 2025. The study population consisted of the general population subcohort of the Lundbeck Foundation Initiative for Integrative Psychiatric Research (iPSYCH) sample, which is a representative sample of the Danish population born between 1981 and 2008 that has been genotyped.
Exposures: Polygenic risk scores (PRSs) for schizophrenia, bipolar disorder, depression, and attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) calculated from the genotypes and genome-wide association summary statistics.
Main outcomes and measures: The primary outcome was traumatic brain injury, operationalized via hospital diagnoses. The associations between PRSs for schizophrenia, bipolar disorder, depression, and ADHD, respectively, and traumatic brain injury were examined via Cox proportional hazards regression, yielding hazard rate ratios (HRRs) with 95% confidence intervals.
Results: The final cohort consisted of a total of 40,274 individuals, of whom 19,802 (49.2%) were female. A total of 3341 (8.3%) of the cohort members (of whom 1464 [43.8%] were female and 1877 [56.2%] were male) experienced traumatic brain injury during follow-up. All 4 PRSs showed statistically significant positive associations with traumatic brain injury (PRS-schizophrenia: HRR, 1.06; 95% CI, 1.02-1.10; P=.002; PRS-bipolar disorder: HRR, 1.04; 95% CI, 1.00-1.08; P=.04; PRS-depression: HRR, 1.10; 95% CI, 1.06-1.14; P<.001; and PRS-ADHD: HRR, 1.12; 95% CI, 1.08-1.16; P<.001).
Conclusions and relevance: The results of this cohort study suggest that confounding by genetic liability for mental disorder could explain some of the association between traumatic brain injury and mental disorder or suicide. Consequently, genetic liability for mental disorder should be factored into future studies of these associations to avoid overestimation of causality.
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